英国《自然》周刊网站近日刊发一篇文章ღ◈◈✿，题为《科学界应对抗生素耐药性危机的五种方式》ღ◈◈✿，作者是安伯·丹斯非你莫属张文文ღ◈◈✿。文章摘编如下ღ◈◈✿：

　　青霉素是约一个世纪前发现的ღ◈◈✿，之后出现了大量源自土壤微生物立即博最新ღ◈◈✿。ღ◈◈✿、尤其是放线菌属细菌的抗生素ღ◈◈✿。在一段时间里ღ◈◈✿，这些药物曾帮助人类打赢了抗击细菌感染的战斗ღ◈◈✿。

　　但是ღ◈◈✿，随着人类新发现的抗生素越来越少ღ◈◈✿，这口井很快开始枯竭ღ◈◈✿。与此同时ღ◈◈✿，细菌对现有药物变得具有抗药性ღ◈◈✿。如今ღ◈◈✿，大多数新抗生素只是某种已知抗生素的变种ღ◈◈✿，而且在耐药性出现之前只能使用几年时间ღ◈◈✿。美国东北大学微生物学家金·刘易斯说ღ◈◈✿：“为了保持原有地位ღ◈◈✿，我们必须奔跑起来ღ◈◈✿。”

　　香港大学化学生物学家孙红哲说ღ◈◈✿：“我们预计下一场大流行可能是抗生素耐药性危机ღ◈◈✿。”事实上ღ◈◈✿，一场全球危机已经在发生了ღ◈◈✿。根据《柳叶刀》发布的一项调查立即博官方网站ღ◈◈✿。ღ◈◈✿，2019年全球大约127万例死亡病例可以归因于耐药性感染ღ◈◈✿。根据英国政府2014年委任的一个专家小组估计ღ◈◈✿，到2050年ღ◈◈✿，此类感染每年可能导致多达1000万人死亡ღ◈◈✿。

　　哈佛大学医学院微生物学家约翰·保尔森与同事推动了一项耗资1.04亿美元的项目ღ◈◈✿，它拥有远大目标ღ◈◈✿：更好地了解细菌规避药物作用的机制非你莫属张文文ღ◈◈✿、研发新的抗生素候选药物立即博体育投注ღ◈◈✿，以及有效诊断感染和抗生素耐药性ღ◈◈✿。这个名为“通过变革性解决方案战胜抗生素耐药性”（DARTS）的项目于2023年启动ღ◈◈✿，是美国卫生高级研究计划局的大型计划之一ღ◈◈✿。

　　保尔森立即博ღ◈◈✿，ღ◈◈✿、刘易斯ღ◈◈✿、孙红哲等人试图让人类在这场抗微生物军备竞赛中夺回优势ღ◈◈✿。一些科学家打算利用人工智能和其他策略加速新抗生素的研发非你莫属张文文ღ◈◈✿，或加快有助于抗生素更好发挥作用的辅助分子的研发ღ◈◈✿。其他科学家则希望从细菌一侧放慢耐药性的形成和扩散速度ღ◈◈✿。

　　研究人员乐观地认为ღ◈◈✿，多管齐下的做法可以帮助扭转这种趋势立即博集团ღ◈◈✿。本文将简要介绍科学家正在探索的五种策略ღ◈◈✿。加拿大麦克马斯特大学微生物学家乔纳森·斯托克斯说ღ◈◈✿：“我们也许正在进入一个新抗生素的发现快于耐药性形成的时代ღ◈◈✿。”

　　微生物中仍然存在大量科学家尚未加以利用的天然抗菌剂ღ◈◈✿。例如ღ◈◈✿，进行放线菌化合物实验的研究人员在过去会寻找广谱抗生素ღ◈◈✿，因此可能遗漏了一些标靶范围较为狭窄的分子ღ◈◈✿。刘易斯团队正在利用这个机会ღ◈◈✿。

　　例如ღ◈◈✿，莱姆病通常用广谱抗生素治疗非你莫属张文文ღ◈◈✿，它们会损害健康的微生物群并促进耐药性形成ღ◈◈✿。当刘易斯团队寻找可以专门杀死导致莱姆病的病原体伯氏疏螺旋体的放线菌属化合物时ღ◈◈✿，他们重新发现了一种名为潮霉素A的药物ღ◈◈✿。最初由美国礼来公司研究人员在1953年提到的这种药物ღ◈◈✿，可以干扰细胞内制造蛋白质的核糖体ღ◈◈✿。但这种药物不是很有效ღ◈◈✿，因为大多数细菌不会对它产生反应ღ◈◈✿。不过ღ◈◈✿，伯氏疏螺旋体存在一种独特的表面蛋白质可以让潮霉素A进入ღ◈◈✿。刘易斯说ღ◈◈✿，这种药物目前正由美国飞行路线生物科学公司研发ღ◈◈✿，早期实验正在进行中ღ◈◈✿。

　　过去ღ◈◈✿，微生物学家也一直寻求由容易在实验室中培养的少数细菌生成的抗生素ღ◈◈✿。这意味着数目巨大的化合物很可能被忽略了ღ◈◈✿。当刘易斯团队破天荒地发明了培育某些难以培养的微生物的方法时ღ◈◈✿，他们发现了一种被命名为Teixobactin的抗生素非你莫属张文文ღ◈◈✿。这种药物会附着在细菌细胞壁的前体上并阻止它们集合ღ◈◈✿。

　　刘易斯与其他人在美国马萨诸塞州剑桥市联合创立了诺沃生物医药有限责任公司来研制Teixobactinღ◈◈✿。刘易斯说ღ◈◈✿，Teixobactin正在动物身上进行最后的毒性测试非你莫属张文文ღ◈◈✿，可能很快进入人体测试阶段ღ◈◈✿。

　　作为他的下一个“戏法”ღ◈◈✿，刘易斯将领导DARTS项目的药物发现部门立即博集团ღ◈◈✿，该部门将依靠保尔森和其他研究人员开发出的一种微流控芯片ღ◈◈✿。该芯片含有数百万个容纳细菌的微型通道非你莫属张文文ღ◈◈✿，它们全部位于一块大约2.5平方厘米的装置上ღ◈◈✿。刘易斯说ღ◈◈✿，通过把这块芯片与高倍自动显微镜相结合ღ◈◈✿，研究人员可以对单个病原体微生物的生长和分裂过程进行观察ღ◈◈✿，并把它们与可能生成削弱或杀死它们的抗生素的土壤细菌放在一起ღ◈◈✿。

　　保尔森说立即博真人游戏娱乐ღ◈◈✿，这项技术将大大缩短找出可以进一步研究的抗生素所需要的时间ღ◈◈✿，“这种方法可以让我们把达到目标的时间缩短9/10”ღ◈◈✿。

　　一些科学家正在把抗微生物筛查的工作交给人工智能ღ◈◈✿。美国宾夕法尼亚大学的生物工程师塞萨尔·德拉富恩特说ღ◈◈✿：“我认为人工智能的确有助于加速整个过程ღ◈◈✿。”

　　很多动物蛋白质具有抗菌活性ღ◈◈✿，而这就是德拉富恩特希望加以利用的特点立即博集团ღ◈◈✿。他利用人工智能识别现代人类和部分已灭绝动物——包括猛犸象和巨型麋鹿——体内存在的肽ღ◈◈✿。美国布罗德研究所的分子微生物学家罗比·巴塔查里亚推测ღ◈◈✿，对已灭绝生物体内抗菌肽形成抵抗所需的时间立即博在线投注ღ◈◈✿。ღ◈◈✿，可能会比对现代生物体内抗菌肽形成抵抗的时间更长一些ღ◈◈✿，因为抵抗远古肽的进化压力如今已不复存在ღ◈◈✿。

　　但是麻省理工学院生物工程师吉姆·柯林斯担心ღ◈◈✿，由于肽的体积较大ღ◈◈✿，要把它们转变为便于使用的药物可能十分困难ღ◈◈✿。作为替代非你莫属张文文ღ◈◈✿，柯林斯和斯托克斯利用人工智能发现具有抗菌潜力的小分子ღ◈◈✿。他们已取得了一些成功ღ◈◈✿。

　　研究人员利用现实世界的抗生素和微生物实验数据训练他们的算法ღ◈◈✿，以预测数千万种已知化学物质中的哪些物质可以杀死细菌ღ◈◈✿。斯托克斯说ღ◈◈✿，人工智能并非十全十美ღ◈◈✿，但它足以把候选对象的范围缩小到数百种化合物ღ◈◈✿，少到足够让科学家能在实验室内对它们进行测试ღ◈◈✿。

　　这种方法让研究团队首先发现了起初被认为可以治疗糖尿病的化合物halicinღ◈◈✿。在实验室中ღ◈◈✿，它成功治疗了感染鲍曼不动杆菌和艰难梭菌的小鼠ღ◈◈✿，前一种细菌可以感染肺部ღ◈◈✿、伤口ღ◈◈✿、血液和尿路ღ◈◈✿，后一种细菌则会导致结肠感染ღ◈◈✿。研究人员还利用人工智能发现了一种专门对鲍曼不动杆菌起作用的化合物abaucinღ◈◈✿。

　　现在ღ◈◈✿，该研究团队已转向可设计新的ღ◈◈✿、潜在有用化合物的生成式人工智能立即博集团ღ◈◈✿。该团队已开始人工合成并测试其中的一些化合物ღ◈◈✿。

　　另一个选择是鸡尾酒疗法ღ◈◈✿，即同时用多种药物攻击细菌ღ◈◈✿。这并非全新概念ღ◈◈✿，该技术已经被用于抑制导致肺结核的细菌ღ◈◈✿。但是欧洲分子生物学实验室的系统生物学家兼微生物学家纳索斯·蒂帕斯说ღ◈◈✿，仍然存在找到新组合的大量可能性ღ◈◈✿。他说ღ◈◈✿，两种药物可以产生协同效应ღ◈◈✿，使用两种药物甚至可能阻止形成对其中任一药物的耐药性ღ◈◈✿。鸡尾酒疗法中还可以加入本身不能杀死细菌但却有助于提高抗生素疗效的分子ღ◈◈✿。英国布鲁内尔大学微生物学家罗南·麦卡锡说ღ◈◈✿，达到这个目的最有希望的方法之一是干扰细菌交流或聚集的能力ღ◈◈✿。细菌聚集在一起会分泌使它们更加难以被杀死的生物膜ღ◈◈✿，而尽管干扰这一过程可能不会直接杀死这些微生物ღ◈◈✿，但这可以让抗生素ღ◈◈✿、甚至免疫细胞到达这些细菌并消灭它们ღ◈◈✿。

　　研究人员也试图使耐药性在细菌中的扩散变慢ღ◈◈✿。一个可能的办法是改善对感染的临床治疗ღ◈◈✿，以便在总体上减少所需抗生素的种类ღ◈◈✿。

　　英国爱丁堡大学免疫学家戴维·多克雷尔指出ღ◈◈✿，免疫系统多数时候是在没有辅助的情况下应对病原体的ღ◈◈✿。多克雷尔指出立即博集团ღ◈◈✿，疾病会在机体反应出现问题——如发生炎症——时出现ღ◈◈✿。

　　这表明ღ◈◈✿，如果医生能够“重新调整”免疫反应ღ◈◈✿，他们就能恢复机体管控细菌的能力ღ◈◈✿。这与用可以遏制炎症的激素类药物治疗新冠感染的概念相同ღ◈◈✿。

　　利用英国医学研究委员会的资助ღ◈◈✿，从2016年到2022年ღ◈◈✿，多克雷尔领导了一个包括30个团体的联盟ღ◈◈✿，研究把这种免疫增强手段作为减少抗生素使用的途径立即博集团ღ◈◈✿。例如ღ◈◈✿，英国纽卡斯尔大学科学家此前曾发现ღ◈◈✿，当人们在使用了呼吸机后患上肺炎时ღ◈◈✿，他们的白细胞往往会降低吞噬细菌的能力ღ◈◈✿。这些研究人员正在测试一种名为GM-CSF的天然免疫调节剂是否能提振这些萎靡的巨噬细胞ღ◈◈✿。他们已经发现在某些个体身上存在这样的提振作用ღ◈◈✿。

　　巴塔查里亚说ღ◈◈✿：“实际上我们极少遇到完全无法治疗的细菌ღ◈◈✿。”但是当患者病得十分严重而医生又等不及检查结果时ღ◈◈✿，医生会开出广谱抗生素的处方或尝试使用多种药物ღ◈◈✿，直到成功为止ღ◈◈✿。不过ღ◈◈✿，尝试不管用的药物也会加快耐药性的形成ღ◈◈✿。

　　美国卫生高级研究计划局DARTS项目管理人保罗·希恩说ღ◈◈✿，利用保尔森的“微流控芯片+显微镜”方法ღ◈◈✿，DARTS项目团队致力于研究个体细菌所表现出的状态——例如是正常立即博玩法ღ◈◈✿，ღ◈◈✿、出现问题还是正在分裂——以及它们将如何对治疗作出反应ღ◈◈✿。希恩称ღ◈◈✿，目标是在一小时内通过抽取血样实现诊断以及获得抗生素耐药性描述ღ◈◈✿。保尔森团队认为他们可以在10分钟内做到这一点ღ◈◈✿。

　　在科学家学会快速研制新抗生素之际ღ◈◈✿，诊断技术和免疫调节剂有可能保护人类健康ღ◈◈✿，从而使这场竞争重新向有利于医生和患者的方向倾斜ღ◈◈✿。而另外一些方法——例如疫苗和基于噬菌体的治疗——也在发展当中ღ◈◈✿。

　　美国得克萨斯大学奥斯汀校区的微生物学家德斯波伊娜·马夫里祖说ღ◈◈✿：“我们现在需要不止一种方法ღ◈◈✿。我们需要10种以上ღ◈◈✿、100种以上的方法ღ◈◈✿。”（编译/曹卫国）